0111 吸入制剂

　　吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中以气溶胶或蒸气形式递送至肺部发挥部或全身作用的液体或固体制剂根据制剂类型处方中可能含有抛射剂共溶剂稀释剂抑菌剂助溶剂和稳定剂等用辅料应不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能吸入制剂包括吸入气雾剂吸入粉雾剂吸入喷雾剂吸入液体制剂和可转变成蒸气的制剂

　　吸入制剂在生产和贮藏中应符合以下规定

　　一吸入制剂的配方中若含有抑菌剂除另有规定外在制剂确定处方时该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法通则1121的规定吸入喷雾剂和吸入液体制剂应为无菌制剂

　　二配制粉雾剂时为改善粉末的流动性可加入适宜的载体和润滑剂吸入粉雾剂中有附加剂均应为生理可接受物质且对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性无毒性

　　三吸入制剂中用给药装置使用的各接触药物的组成部件均应采用无毒无刺激性性质稳定的材料制备直接接触药品的包装材料与原料药物应具有良好的相容性

　　四可被吸入的气溶胶粒子应达一定比例以保证有足够的剂量可沉积在肺部吸入制剂中微细粒子剂量应采用相应方法进行表征

　　五吸入制剂中原料药物粒度大小通常应控制在10μm以下其中大多数应在5μm以下

　　六吸入制剂应进行递送剂量均一性检查多剂量吸入制剂应评价罐瓶内和罐瓶间的递送剂量均一性

　　七吸入气雾剂生产中应进行泄漏检查

　　八吸入气雾剂说明书应标明：1揿次2每揿主药含量及递送剂量3临床小剂量的揿次

　　九吸入喷雾剂说明书应标明：1喷次2递送剂量3临床小剂量的喷次4如有抑菌剂应标明名称

　　十贮库型吸入粉雾剂说明书应标明：1吸次2递送剂量3临床小剂量的吸次胶囊型和泡囊型吸入粉雾剂说明书应标明：1每粒胶囊或泡囊中药物含量及递送剂量2临床小剂量的吸次3胶囊应置于吸入装置中吸入而非吞服

　　十一吸入气雾剂吸入喷雾剂和吸入粉雾剂标签上的规格为每揿主药含量和/或递送剂量

　　1. 吸入气雾剂

　　吸入气雾剂系指原料药物或原料药物和附加剂与适宜抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中形成溶液混悬液或乳液使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出而用于肺部吸入的制剂可添加共溶剂增溶剂和稳定剂

　　除另有规定外吸入气雾剂应进行以下相应检查

　　【递送剂量均一性】从装置外释放出来的剂量即为递送剂量多次测定的递送剂量与平均值的差异程度即为递送剂量均一性除另有规定外吸入气雾剂照下述方法测定应符合规定

　　测定装置    包括带有不锈钢筛网用以放置滤纸的基座和配有两个密封端盖的样品收集管以及吸嘴适配器以确保样品收集管与吸嘴间的密封性图1

　　采用合适的吸嘴适配器确保气雾剂吸嘴端口与样品收集管口或2.5mm的缩肩平齐在基座内放入直径为25mm的圆形滤纸固定于样品收集管的一端基座端口连接真空泵流量计连接测定装置和待测气雾剂调节真空泵使其能够以28.3L/min±5%流速从整套装置包括滤纸和待测气雾剂抽气空气应持续性从装置抽岀避免活性物质损失进入空气组装后装置各部件之间的连接应具有气密性从样品收集管中抽出的有空气仅经过待测吸入气雾剂

　　罐内递送剂量均一性测定法    取供试品1罐振摇5秒按产品说明书规定弃去若干揿次将吸入装置插入吸嘴适配器内揿射1次抽气5秒取下吸入装置重复上述过程收集产品说明书中的临床小剂量用适当溶剂清洗滤纸和收集管内部合并清洗液并稀释至一定体积

　　分别测定标示揿次前初始3个剂量中n/2揿起4个剂量n为标示揿次后3个剂量共10个递送剂量

　　采用各品种项下规定的分析方法测定各溶液中的药物含量

　　对于含多个活性成分的吸入剂各活性成分均应进行递送剂量均一性测定

　　结果判定除另有规定外符合下述条件之一者可判为符合规定

　　110个测定结果中若至少9个测定值在平均值的75%～125%之间且全部在平均值的65%～135%之间

　　210个测定结果中若2～3个测定值出75%～125%另取2罐供试品测定若30个测定结果中出75%～125%的测定值不多于3个且全部在平均值的65%～135%之间

　　除另有规定外平均值应在递送剂量标示量的80%～120%

　　罐间递送剂量均一性测定法    取供试品1罐采用上述测定装置收集产品说明书中的临床小剂量重复测定10罐供试品其中3罐测定说明书规定的首揿4罐测定中间n/2揿次3罐测定末揿

　　结果判定  除另有规定外符合下述条件之一者可判为符合规定

　　110个测定结果中若至少9个测定值在平均值的75%～125%之间且全部在平均值的65%～135%之间

　　210个测定结果中若2～3个测定值出75%～125%但全部在平均值的65%～135%之间另取20罐供试品测定若30个剂量中出75%～125%的测定值不多于3个且全部在平均值的65%～135%之间

　　除另有规定外平均值应在递送剂量标示量的80%～120%

　　递送剂量    除另有规定外递送剂量为罐内和罐间平均递送剂量的均值

　　【每罐揿次】照下述方法检查应符合规定

　　检查法    取供试品1罐揿压阀门释放内容物到废弃池中每次揿压间隔不少于5秒每罐揿次应不少于标示揿次此检查可与递送剂量均一性测定结合

　　【每揿主药含量】吸入气雾剂照下述方法检查每揿主药含量应符合规定

　　检查法    取供试品1罐充分振摇除去帽盖按产品说明书规定弃去若干揿次用溶剂洗净套口充分干燥后倒置于已加入一定量吸收液的适宜烧杯中将套口浸入吸收液液面下至少25mm揿射10次或20次注意每次揿射间隔5秒并缓缓振摇取出供试品用吸收液洗净套口内外合并吸收液转移至适宜量瓶中并稀释至刻度后按各品种含量测定项下的方法测定得结果除以取样揿射次数即为平均每揿主药含量每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80%～120%

　　凡规定测定递送剂量均一性的气雾剂一般不再进行每揿主药含量的测定

　　【微细粒子剂量】除另有规定外照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法通则0951检查照各品种项下规定的装置与方法依法测定计算微细粒子剂量应符合各品种项下规定除另有规定外微细药物粒子百分比应不少于标示剂量的15%

　　呼吸驱动的吸入气雾剂的上述操作可按各品种使用说明书进行相应调整

　　【微生物限度】除另有规定外照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法通则1105和控制菌检查法通则1106及非无菌药品微生物限度标准通则1107检查应符合规定

　　2. 吸入粉雾剂

　　吸入粉雾剂系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后以胶囊泡囊或多剂量贮库形式采用特制的干粉吸入装置由患者吸入雾化药物至肺部的制剂

　　除另有规定吸入粉雾剂应进行以下检查

　　【递送剂量均一性】除另有规定外吸入粉雾剂照下述方法测定应符合规定

　　测定装置    与吸入气雾剂递送剂量均一性测定装置类似但样品收集管和滤纸的尺寸需与测定流速相匹配装置及参数如图2及附表1　装置入口端安装合适的吸嘴适配器确保吸入剂吸嘴端口与样品收集管管口平齐在基座内放入圆形滤纸固定于样品收集管的一端基座端口与真空泵相连取吸入装置插入适配器开启真空泵打开双向磁通阀调节流量控制阀使吸入装置前后的压力差P₁为4.0kPa取下吸入装置在装置入口连接流量计测定离开流量计的体积流量Q_out对于测定进入体积流量Q_in的流量计可按下式换算：

　　若流速大于100L/min调节流量至100L/min若流速小于100L/min保持流速不变流速记为Q_out计算抽气时间T=4×60/Q_out单位为秒记录P₂及P₃值P₃/P₂应不大于0.5

　　根据产品说明书准备供试品将供试品插入吸嘴适配器内开启真空泵抽吸T秒关闭真空泵取下吸入装置重复上述过程收集产品说明书中的临床小剂量以空白溶剂清洗滤纸和收集管内部合并清洗液并稀释至一定体积

　　胶囊或泡囊型粉雾剂重复上述过程测定10个剂量贮库型粉雾剂分别测定标示吸次前初始3个剂量中n/2吸起4个剂量n为标示吸次后3个剂量共10个递送剂量

　　采用各品种项下规定的分析方法测定各溶液中的药物含量

　　对于含多个活性成分的吸入剂各活性成分均应进行递送剂量均一性测定

　　结果判定    除另有规定外符合下述条件之一者可判为符合规定

　　110个测定结果中若至少9个测定值在平均值的75%～125%之间且全部在平均值的65%～135%之间

　　210个测定结果中若2～3个测定值出75%～125%但全部在平均值的65%～135%之间另取20罐供试品测定若30个剂量中出75%～125%的测定值不多于3个且全部在平均值的65%～135%之间

　　在经过论证和批准的情况下65%～135%的范围可以扩大但一般不得大于平均值的150%或小于平均值的50%

　　除另有规定外平均值应在递送剂量标示量的80%～120%

　　贮库型吸入粉雾剂瓶间递送剂量均一性测定同“吸入气雾剂”项下方法

　　【微细粒子剂量】除另有规定外照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法通则0951检查照各品种项下规定的装置与方法依法测定计算微细粒子剂量应符合规定除另有规定外微细药物粒子百分比应不少于标示剂量的10%

　　【多剂量吸入粉雾剂吸次】在设定的气流下将吸入剂揿空记录吸次不得低于标示的吸次该检查可与递送剂量均一性测定结合

　　【微生物限度】除另有规定外照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法通则1105和控制菌检查法通则1106及非无菌药品微生物限度标准通则1107检查应符合规定

　　3. 吸入喷雾剂

　　吸入喷雾剂系指通过预定量或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液混悬液或乳液使用时借助手动泵的压力高压气体声振动或其他方法将内容物呈雾状物释岀可使一定量的雾化液体以气溶胶的形式在一次呼吸状态下被吸入

　　除另有规定外吸入喷雾剂应进行以下相应检查

　　【递送剂量均一性】除另有规定外吸入喷雾剂照吸入气雾剂项下方法测定应符合吸入气雾剂项下规定

　　【每瓶喷次】照下述方法检查应符合规定

　　检查法    取供试品1瓶按压喷雾泵释放内容物到废弃池中每次按压间隔不少于5秒每瓶喷次应不少于标示喷次此检查可与递送剂量均一性测定结合

　　【微细粒子剂量】除另有规定外照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法通则0951检查照各品种项下规定的装置与方法依法测定计算微细粒子剂量应符合各品种项下规定除另有规定外微细药物粒子百分比应不少于标示剂量的15%

　　【无菌】除另有规定外吸入喷雾剂照无菌检查法通则1101检查应符合规定

　　4. 吸入液体制剂

　　吸入液体制剂系指供雾化器用的液体制剂即通过雾化器产生连续供吸入用气溶胶的溶液混悬液或乳液吸入液体制剂包括吸入溶液吸入混悬液吸入用溶液需稀释后使用的浓溶液和吸入用粉末需溶解后使用的无菌药物粉末

　　吸入用溶液使用前采用说明书规定溶剂稀释至一定体积吸入用粉末使用前采用说明书规定量的无菌稀释液溶解释稀成供吸入用溶液吸入液体制剂使用前其pH值应在3～10范围内混悬液和乳液振摇后应具备良好的分散性可保证递送剂量的准确性除非制剂本身具有足够的抗菌活性多剂量水性雾化溶液中可加入适宜浓度的抑菌剂除另有规定外在制剂确定处方时该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法通则1121的规定

　　除另有规定外吸入液体制剂应进行以下检查

　　【递送速率和递送量】吸入液体制剂照下述方法测定应符合规定

　　测定装置    由呼吸模拟器和过滤系统组成图3呼吸模拟器需能够模拟不同呼吸特性附表2过滤系统为经验证的低阻滤纸能够定量收集气溶胶并通过适宜溶剂回收活性物质滤纸罩死体积应不过呼吸模拟器潮气量的10%

　　　测定法    连接呼吸模拟器B和滤纸置于滤纸装置中A按药品说明书取一定体积的药品置于雾化器C中将雾化器吸嘴与滤纸装置连接必要时使用吸嘴适配器保证气密性为保证雾化器的放置方向与实际使用方向一致可适当倾斜呼吸模拟器和滤纸装置将呼吸模拟器设定为需呼吸模式

　　开启呼吸模拟器将雾化器的工作时间设定为60±1秒在呼吸循环的起始时启动雾化器雾化器的工作时间应能保证定量分析需的活性物质的量若60秒内滤纸上沉积的活性物质不能满足定量分析要求可延长雾化器的工作时间若滤纸饱和则可缩短雾化器的工作时间雾化结束后关闭雾化器

　　在过滤装置中放置一张新的滤纸继续雾化直至雾化完毕为防止滤纸饱和必要时可中断雾化更换滤纸

　　结果判定    采用各品种项下规定的分析方法测定各时间段内滤纸和滤纸装置中收集的活性物质量张滤纸收集的活性物质的量与收集时间相比即为递送速率有滤纸和滤纸装置收集的活性物质量的和即为递送量

　　【微细粒子剂量】除另有规定外照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法通则0951检查照各品种项下规定的装置与方法依法测定计算微细粒子剂量应符合规定

　　【无菌】除另有规定外吸入液体制剂照无菌检查法通则1101检查应符合规定

　　5. 可转变成蒸气的制剂

　　可转变成蒸气的制剂系指可转变成蒸气的溶液混悬液或固体制剂通常将其加入到热水中产生供吸入用的蒸气

　　【微生物限度】除另有规定外照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法通则1105和控制菌检查法通则1106及非无菌药品微生物限度标准通则1107检查应符合规定